Prof. prim. dr. sc. Silvija Pušeljić, dr. med., rođena je 1969. u Osijeku, u istoj bolnici u kojoj je danas voditeljica Zavoda za dječju neurologiju, genetiku, endokrinologiju, bolesti metabolizma i reumatologiju Klinike za pedijatriju. U njezinoj obitelji nije bilo liječnika, otac je bio inženjer elektrotehnike, a majka je završila višu medicinsku školu za anesteziološkog tehničara, te je cijeli radni staž odradila na Odjelu anestezije.
Prof. Pušeljić jako je kao dijete voljela odlaziti mami u bolnicu, jer ondje joj je, kaže, sve izgledalo nekako drukčije i posebno. "Čak i prije polaska u prvi razred znala sam da želim raditi u bolnici. Nakon matematičke gimnazije bilo je posve jasno da će moj život biti medicina. Medicinski sam fakultet upisala 1988. i završila ga u roku. Na Pedrijatriji sam završila, reklo bi se, slučajno, no gledajući s vremenskom odmakom od 30 godina, mislim da je to bilo vođeno Božjom providnošću", odlučna je. Suprug Ivo Pušeljić također je liječnik, neuroradiolog, u obitelji je troje, sada već odrasle, djece - očev je imenjak završio kineziologiju, Nora medicinu i specijalizira pedijatriju, a najmlađa Nika, liječnica od ovoga ljeta, sada je zaposlena na Hitnom prijemu.
Neposredan je povod za ovaj razgovor to što je KBC Osijek nedavno raspisao natječaj za dvije specijalizacije iz medicinske genetike. Među najzaslužnijima ste za pokretanje tog specijalističkog usavršavanja u Hrvatskoj, kakvo već postoji u drugim članicama Europske unije. U koliko će se bolnica u RH, uz osječku, provoditi taj program i hoće li se naši specijalizanti dijelom educirati i u nekim od vodećih instituta u svijetu, kako je to svojedobno bilo najavljivano?
- Presretna sam da je nakon dugogodišnjih napora i u Hrvatskoj konačno odobrena specijalizacija iz medicinske genetike kao posebna grana kliničke medicine. Naime, priča s kliničkom genetikom zapravo je stara petnaestak godina. Kod nas je do 2016. medicinska genetika bila dio užeg specijalističkog usavršavanja pedijatara, te nije obuhvaćala druge struke. Tada smo mi, članovi Hrvatskog društva za humanu genetiku, a radi usklađivanja i sa standardima EU-a, pokrenuli vrlo složen posao izrade nacionalnog elaborata specijalističkog usavršavanja u području medicinske genetike kao samostalne struke, još 2017. Iste je godine zbog toga ukinuta subspecijalizacija iz genetike u okviru pedijatrije, no zbog različitih je administrativnih okolnosti medicinsku genetiku kao samostalnu specijalizaciju Ministarstvo zdravstva odobrilo tek 2023. Ta će se specijalizacija moći obaviti u zdravstvenim institucijama koje su dobile ovlaštenja Ministarstva zdravstva, a to su KBC Rebro, KB Sveti Duh, KBC Osijek, Klinika za dječje bolesti Zagreb, KBC Split i Specijalna bolnica "Sv. Katarina". Planirano je da specijalizanti dio programa dogovorno sa svojim mentorima i ovisno o uvođenju novih tehnologija i dijagnostike provedu u nekim od vodećih instituta u svijetu. Specijalizacija traje pet godina, ovo su prvi specijalizanti, bit će izazovno i dinamično, te će se kroz to vrijeme, ovisno o potrebi, neke stvari morati i prilagoditi. Uvođenje specijalizacije povijesni je iskorak u razvoju kliničke genetike u Hrvatskoj kao zdravstvene struke, čime se sada svrstavamo uz bok ostalim zemljama EU-a u kojima je specijalističko usavršavanje već uvedeno.
Od 2017., kada je subspecijalizacija iz genetike u okviru pedijatrije ukinuta, do 2024. dugo je razdoblje, u kojem se nisu educirali i obrazovali novi genetičari, zbog čega je došlo do situacije da, aktualno, u Hrvatskoj imamo samo osam subspecijalista kliničkih genetičara. U međuvremenu uvelike je napredovala dijagnostika u području genetike, te je potreba za kliničkim genetičarima znatno narasla, zbog čega su stvorene i velike liste čekanja za preglede, obradu i savjetovanja u postojećim ambulantama za medicinsku genetiku.
Vaši su stručni interesi vezani uz genetiku i bolesti metabolizma, rijetke bolesti i neonatologiju. Što vas je toliko fasciniralo da ste tome odlučili posvetiti karijeru? Nije preuzetno reći kako ste, kao pionirka medicinske genetike u Osijeku, svojim radom u KBC-u Osijek i na Medicinskom fakultetu u Osijeku odškrinuli vrata koja će se sada širom otvoriti prvim osječkim specijalizantima medicinske genetike.
- Moj je prvi radni dan kao liječnice bio na Valentinovo, 14. veljače, 1994. godine, dakle za nekoliko je dana to punih 30 godina. Na Pedijatriju dolazim u svibnju 1996. i u proteklih 28 godina prošla sam većinu radilišta na Klinici. Neonatologija i intenzivna medicina općenito bile su moj prvi izbor, pa sam tako do današnjeg dana i ostala dio tima Zavoda za neonatologiju i intenzivno liječenje, jer sve sam te godine dežurni liječnik u toj meni jako dragoj ekipi. Naravno da to nije slučajno, jer se u toj populaciji nedonoščadi i novorođenčadi već mogu uočiti prvi znakovi koji upućuju na neke genetičke i nasljedne metaboličke bolesti. Specijalist sam postala 2001., te pet godina ostajem u jedinici intenzivnog liječenja, no tada se već jasno pokazuje potreba za formiranjem odjela za genetiku i bolesti metabolizma. Tada je šef Klinike bila mr. sc. Jadranka Kokeza i u nekoliko mi je razgovora predložila da to napravim ja. Sjećam se da sam tada dugo o svemu razmišljala i iskreno se pitala što mi to treba, imala sam 37 godina, tada sam već bila magistrirala i, nekako, cijelo mi je to područje bilo velika enigma. No i inače u životu, kada su u pitanju izazovi, nemam strah od toga da pokušam. Tada, uz podršku doktorice Kokeza, na drugom katu Klinike, gdje se nalazio opći dojenački odjel, sama, uz nekoliko vrlo mladih sestra, koje su tek završile staž, a koje su i danas dio tima, počinjem raditi, organizirati i formirati Odjel za genetiku i bolesti metabolizma. Bila sam na novom početku učenja jednog složenog područja istovremeno u dva subspecijalistička segmenta - genetike i bolesti metabolizma, sa mnom mladi tim sestara, koje tek uče raditi, i moja glavna sestra danas, mag. sestrinstva Đurđica Lendić, koja je prethodno bila vezana uz endokrinologiju. Istovremeno se pokreće i Laboratorij za genetiku na Medicinskom fakultetu, što je elementarni preduvjet za klinički rad. U tom razdoblju počinjem i svoju doktorsku disertaciju iz područja neonatologije, pa kad sad pogledam unatrag, pitam se odakle mi je tada dolazila inspiracija i energija. Po završetku specijalizacije iz pedijatrije, a neposredno prije ukidanja subspecijalizacije 2016., pridružuje mi se dr. Višnja Tomac, koja je danas genetičar i doktorirala je pod mojim mentorstvom iz područja genetičkih osnova intelektulanog zaostajanja. U današnje prostore Zavoda dolazimo 2016. i sadašnja je razina rada doista dobra, no ovo je područje u kojem stalno morate učiti i pratiti novosti, a one dolaze na dnevnoj razini. Meni je, osobno, stvarno fascinantno kako naš genetički zapis koji smo baštinili od svojih predaka zapravo funkcionira! Naime, što sam više razumijevala razinu genetičkog i staničnog funkcioniranja, shvaćala sam da mi se u skladu sa znanjem povećava i oblak neznanja, svaka nova spoznaja otvara još više novih nepoznanica.
Zagovornici specijalizacije iz medicinske genetike, među kojima ste i vi naglašavaju, kako je ona važna za razvoj ukupnog hrvatskog zdravstva i koncepta personalizirane medicine. Zašto?
- Od vremena sekvencioniranja ljudskog genoma (2000.) postignut je velik napredak u razumijevanju genetičke osnove niza bolesti iz domene interne medicine, neurologije, ginekologije, oftalmologije, onkologije..., te je genetička obrada postala iznimno važan čimbenik u dijagnostici i liječenju znatnog broja bolesti iz područja svih djelatnosti, što mijenja i sâm terapijski pristup.
U većini je europskih zemalja zbog brzorastućih spoznaja o etiologiji i genetici ljudskih bolesti postojala potreba za dodatnom izobrazbom liječnika specijalista genetike iz pojedinih segmenta medicine. Područja raznih grana medicine ulaze u gotovo sve aspekte ljudskih bolesti, te je vrlo zahtjevno pratiti razvoj i spoznaje genetike i genomike, posebice u svjetlu novih spoznaja multiomičkog integrativnog pristupa kojim se detektiraju novi kandidatni geni i putovi povezani s nizom bolesti, što je u konačnici i temelj genske terapije, prvi su lijekovi već u kliničkoj praksi, a velik broj lijekova u raznim fazama istraživanja. Ta znanja prati i farmaceutska industrija, te je u tijeku i znatan broj kliničkih pokusa za gensko liječenje nekoliko poremećaja. CRISPR-Cas9 je tehnologija koja omogućuje uređivanje dijelova genoma uklanjanjem, dodavanjem ili mijenjanjem dijelova DNK slijeda, te ta genska tehnika ima značajnu primjenu u liječenju visoko rasprostranjenih bolesti i poremećaja. U svjetlu novih spoznaja o genetičkoj osnovi raznih neuroloških bolesti (epilepsija, miopatije, neurodegenerativne bolesti, intelektualno zaostajanje, moždani udar...), postoji potreba za genetičkom obradom i savjetovanjem takvih bolesnika. Genetika je važan dio reproduktivne medicine, a genetičko testiranje, obrada i savjetovanje dobivaju sve veću ulogu u ginekologiji i porodništvu i dio su našeg svakodnevnog kliničkog rada. Znanje o humanoj genetici znatno se povećalo, a specijalisti ginekologije i porodništva imaju veliku potrebu da svoje pacijentice uključe u genetičku obradu. Uvođenjem visokosofisticiranih ultrazvučnih aparata, kao i mogućnost neinvazivne prenatalne dijagnostike (NIPT) u redovitu praksu porodničara, identifikacija fetalnih strukturnih anomalija postala je rutinska praksa, sa znatnim povećanjem zahtjeva za genetičkom obradom, za što u sadašnjim okolnostima, jasno, nemamo dostatne resurse. Uvođenjem specijalizacije iz medicinske genetike stvorit će se nova generacija liječnika koja će kompetentno odlučivati o dijagnostici i liječenju te pružiti odgovarajuću genetičku informaciju, ne samo oboljelima nego i srodnicima pod rizikom, čime će se uvelike poboljšati zdravstvena skrb, kao i dostupnost genetičkog savjetovanja u Hrvatskoj. Temelj je medicinske genetike poznavanje i razumijevanje procesa na molekularnoj razini, a mapiranje ljudskog genoma bilo je upravo ta prekretnica u biomedicinskim istraživanjima jer je dekodiranje ljudskog DNK dalo temelj za razvoj novog pristupa u dijagnozi i liječenju, odnosno stvaranje koncepta personalizirane medicine. Jednostavno rečeno, nije sve za svakoga, jer profil genetske varijacije svakog pacijenta diktira izbor vrste i doze lijeka ili protokola liječenja radi smanjenja štetnih nuspojava i osiguravanja što uspješnijeg ishoda liječenja. Genetičke varijabilnosti također mogu upućivati na podložnost određenim bolestima prije nego što one postanu klinički vidljive. Zapravo, takav pristup čini odmak od tradicionalnih metoda liječenja, gdje se koristi "jedan lijek za sve", prema ciljanom liječenju, koje se temelji na specifičnim potrebama svakog pojedinog pacijenta, ili, jednostavnije rečeno, "pravi lijek za pravog pacijenta u pravo vrijeme".
O genetici se danas zna puno, no još je mnogo toga neistraženo. Često se spominju farmakogenetika, genetika u ranoj onkološkoj dijagnostici i optimizaciji terapije u onkoloških bolesnika, više se govori i o nutrigenomici...
- Razvoj tehnologije omogućuje brže, jeftinije i dostupnije sekvenciranje čitavog DNK čovjeka i otvaranje novih mogućnosti. Kako to sada vidim iz perspektive kliničara, u nadolazećem će razdoblju analiza cjelokupnog DNK biti dio rutinske kliničke prakse s ciljem ranog otkrivanja bolesti, njihove prevencije te praćenja učinka liječenja. Slobodno bih rekla da je prvi segment kliničke medicine u kojem se već sada znanje iz genetike prenosi u praksu onkologija. Postignut je velik napredak u razumijevanju karcinogeneze, te je genetika tumorskih bolesti postala iznimno važan čimbenik u dijagnostici i liječenju malignih bolesti, što je umnogome promijenilo i sam terapijski pristup. U većini su europskih zemalja zbog brzorastućih spoznaja o etiologiji i genetici malignih bolesti onkološki centri imali potrebu za izobrazbom specijalista genetike - onkogenetičara, te će netko od naših budućih specijalizanata genetike biti svakako usmjeren u taj segment. Danas je personalizirani pristup onkološkim bolestima dio kliničke prakse. Onkogenetika je područje istraživanja i grana medicine koja djeluje na sjecištu onkologije i genetike/genomike. Ta grana medicine iskorištava činjenicu da genetska varijabilnost nudi informacije koje se mogu koristiti za povećanje točnosti dijagnoze, prognoze i terapijskih strategija. Ta je znanja pratila i farmaceutska industrija brzorastućim brojem novih lijekova za onkološke pacijente. Za jednostavnije je razumijevanje te složene priče potrebno samo razumjeti da su naša tijela sastavljena od trilijuna stanica koje moraju raditi zajedno i skladno kako bi bile zdrave. Naše se tijelo obnavlja na dnevnoj razini, a za to je potrebna redovita i uredna dioba stanica, kako bi se stvorile nove stanice koje će pomoći rastu tijela ili zamijeniti stare stanice koje su umrle. Istovremeno rast i diobu stanica potrebno je kontrolirati kako stanice ne bi previše rasle i istisnule stanice oko sebe. Stanični je rast normalno kontroliran djelovanjem određenih gena unutar svake stanice, a maligna preobrazba počinje kada dođe do mutacije gena koji kontroliraju rast stanice, nakon čega se poremeti složena mreža unutarstaničnih putova, unutarnjih kontrolnih točaka i sigurnosnih mreža, što na kraju dovodi do zloćudnosti. Vrlo različiti obrasci molekularnih događaja koji dovode do raka jedinstveni su ne samo za svakog pacijenta nego čak i među pojedinačnim tumorima. Sama ta činjenica otvorila je put modernoj onkologiji i u dijagnostici i u liječenju malignih bolesti, no upravo ta spoznaja potvrđuje da ne postoji rješenje koje je "jedna veličina za sve". Analiza genetičkog profila tumora bit će temelj i personalizirane terapije.
Kada govorimo o personaliziranom terapijskom pristupu općenito, već se duži niz godina u kliničkoj praksi primjenjuju znanja iz farmakogenomike. Svatko od nas ima jedinstven genski kod koji je nastao kao kombinacija nasljednih osobina naših roditelja, pa smo stoga svi međusobno različiti i u vanjskom izgledu i u sklonosti bolestima, ali i u tome kako ćemo reagirati na terapiju jednakim lijekovima. Razlog je u činjenici što su geni ti koji "daju upute" enzimima u jetri o tome kako trebaju razgrađivati određene tvari koje se nalaze u lijekovima. Upravo je farmakogenetika područje genetike koje se bavi proučavanjem toga kako pojedine genske varijacije utječu na djelovanje lijekova, što ovisi o aktivnost enzima uključenih u metabolizam lijekova, a kojima upravlja jedinstven genetski kod svake osobe. Poznavanjem tog profila možemo tako odrediti koji lijek najbolje odgovara individualnom genskom kodu, optimizirati doze i učestalost uzimanja lijekova s obzirom na to kojom se brzinom razgrađuje, čime se sprječava razvoj nuspojava.
U posljednje se vrijeme i u medijima spominje pojam nutrigenomike, a zapravo se radi o grani genetike koja se bavi interakcijom naših gena i prehrane, odnosno ta znanstvena disciplina svojim dvosmjernim pristupom istražuje utjecaj genetskih čimbenika na tijelo kao odgovor na prehranu, ali proučava i utjecaj bioaktivnih sastojaka hrane na ekspresiju gena. Na takav se način otvaraju brojne mogućnosti u kliničkim djelovanjima, ali i u prevenciji razvoja brojnih multifaktorijalnih bolesti, da zapravo promjenom prehrane možemo promijeniti i biokemijsku reakciju koja nastaje unosom određenog tipa hrane, te se na taj način sprječava razvoj bolesti u osoba koje su podložne nepovoljnim interakcijama hrana - gen. Jednostavno rečeno, nije sve za što mislimo da je zdravo ujedno zdravo za svakoga!
Na predavanju ste istaknuli kako je razumijevanje genetskog zapisa čovjeka sve bolje, no istodobno ste upozorili na epigenetske promjene rekavši kako epigenetika igra veliku ulogu u razvoju različitih bolesti.
- Za to da stvari u genetici budu još složenije za razumijevanje pobrinula se spoznaja o tome kako zapravo geni funkcioniraju i kako je reguliran njihov rad. Naime, čovjek osim genetskog koda ima i svoj epigenetski kod. U posljednjih su 20-ak godina brojna znanstvena istraživanja razbila mit da nam je mnogo toga predodređeno genskim kodom, koji je važan, no također on ne mora biti presudan za zdravlje. Svaki čovjek ima različite predispozicije koje su mu "zadane" genskim nasljeđem, što se prvenstveno odnosi na građu i funkcioniranje tijela. Gotovo sve ostalo čine utjecaji iz okoliša, koji nas mogu snažno mijenjati - ovisno o našim životnim stavovima i ponašanju. Epigenetika (od grčkog epi - preko, iznad, izvan) znanstvena je disciplina koja proučava utjecaj vanjskih čimbenika na promjenu i izražavanje naših gena, a koje se događaju bez promjena u rasporedu samog DNK. Epigenetski procesi povezuju okolišne faktore s našim genetskim kodom, te omogućavaju vanjskim utjecajima ostaviti biokemijski otisak na našem genomu. Okolišni uvjeti (kao što su zrak koji udišemo, izloženost štetnim tvarima) i ono što činimo (prehrana, san, nezdrave navike poput pušenja) mogu dovesti do epigenetskih promjena u organizmu. Velik je broj novih istraživanja koja proučavaju djelovanje naših misli i osjećaja na naše gene. Svaka misao i osjećaj pokreću poseban slijed biokemijskih procesa u našim organima, a svako iskustvo pokreće genetske promjene u našim stanicama. Put kojim epigenetski signali utječu na izražavanje gena sastoji se od mnogo koraka. Jednostavno rečeno, stanje uma - naše misli i uvjerenja, nerazriješeni odnosi sa sobom i okolinom, traumatska iskustva, depresija, okrivljavanje sebe ili drugih... ili ono što bi se stavljalo pod pojam "stres" (a danas se doista svašta svrstava u stres), u podlozi je ozbiljnih zdravstvenih tegoba. Način na koji živimo i razmišljamo dugoročno može promijeniti naše gene, pa zato razne sklonosti i podložnosti određenim bolestima s vremenom mogu postati nasljedne - epigenetski se prenose iz generacije u generaciju. Srećom, vrijedi i obrnuto načelo, da se zdravim navikama i uravnoteženim odnosima izgrađuje povoljan genski potencijal.
Kad smo se dogovarale za ovaj intervju, rekli ste mi kako specijalizacija iz medicinske genetike nije za svakoga. Za koga jest?
- U području medicinske genetike nova znanja pristižu gotovo na dnevnoj razini, dakle oni koji se odluče za ovu specijalizaciju moraju biti spremni na svakodnevno učenje i stjecanje svježih znanja, što je ponekad teško i zahtjevno u svakodnevnom životu. Uz to što moraju biti stručno osposobljeni u kliničkom i molekularnom dijelu genetike i reprodukcije, trebaju pratiti i terapijske dosege i smjernice. Temelj je posla genetsko savjetovanje te interpretacije nalaza i pružanja mogućnosti, koje se sastoji od dva pristupa koja bi trebala koegzistirati: informativnog, kojem je cilj prenijeti informacije pacijentu, te psihološkog i duhovnog. Taj je drugi dio posebno težak jer ne samo informacije o bolesti nego i spoznaja da si neku genetičku promjenu prenio svome djetetu, osjećaj krivnje, spoznaja neplodnosti... sve to stvara velike terete u obitelji i pojedincu. Nekada mi je doista teško nalaz koji držim u rukama izgovoriti roditeljima kojima će ta spoznaja duboko mijenjati život. Tako promišljam da imamo slobodu sve odraditi korektno i profesionalno, no bez duhovne dimenzije ovo područje može biti i na štetu drugome, ali i tebi osobno.
Za kraj citirat ću Prvu poslanicu Korinćanima 8,9: "A pazite da ne bi možda ta vaša sloboda bila spoticaj nejakima."
