Skupina znanstvenika Sveučilišta u Torontu, predvođena poznatim hrvatskim znanstvenikom i molekularnim biologom, akademikom, prof. dr. Igorom Štagljarom došla je do ključnog otkrića u istraživanju glioblastoma, najagresivnijeg i najsmrtonosnijeg tumora mozga, a rezultati njezina istraživanja objavljeni su jučer u renomiranom znanstvenom časopisu "Signal Transduction and Targeted Therapy", koji ima faktor odjeka (impact factor) 53.

Znanstveni tim prof. dr. Štagljara otkrio je da se glioblastom koristi proteinom CLIC1 kao svojevrsnim "električnim prekidačem" za rast i preživljavanje. U svome su radu pokazali da se taj protein u tumorskim stanicama premješta na njihovu površinu i stvara kanale koji omogućuju prijenos signala za rast tumora.

Teško se liječi

Ističete da ste identificirali novu Ahilovu petu glioblastoma.

- Iako ovo nije lijek, riječ je o velikom koraku naprijed u razumijevanju kako tumor funkcionira i gdje ga možemo pokušati zaustaviti. Glioblastom je najagresivniji i najsmrtonosniji primarni tumor mozga u odraslih. Riječ je o izuzetno invazivnom raku, koji vrlo brzo raste i širi se u okolno zdravo moždano tkivo, zbog čega ga je gotovo nemoguće potpuno kirurški ukloniti. Unatoč standardnom liječenju, koje uključuje operaciju, zračenje i kemoterapiju, prognoza za pacijente ostaje izrazito loša, a prosječno preživljenje iznosi samo 12 do 15 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze. U Hrvatskoj se procjenjuje da od glioblastoma godišnje oboli između 250 i 300 ljudi. Iako se radi o relativno rijetkoj bolesti, njezina smrtnost je vrlo visoka, a gotovo svi pacijenti dožive povrat bolesti nakon početnog liječenja.

Zbog čega se glioblastom tako teško liječi?

- Glioblastom je izuzetno agresivan i heterogen tumor – sastoji se od različitih populacija stanica koje se brzo prilagođavaju terapiji. Zbog te prilagodljivosti tumor gotovo uvijek razvije otpornost i ponovno se pojavi nakon liječenja. Upravo zato je ključno razumjeti temeljne mehanizme koji pokreću njegov rast – poput uloge CLIC1. Jedan od glavnih razloga zašto ga je teško liječiti jest njegova izrazita složenost na molekularnom nivou. Tumor nije homogena masa, nego se sastoji od različitih populacija stanica koje se međusobno razlikuju i različito reagiraju na terapiju. To znači da, i kada terapija uništi velik dio tumora, preostale stanice mogu preživjeti i ponovno pokrenuti rast tumora. Osim toga, stanice glioblastoma izuzetno se brzo prilagođavaju i razvijaju otpornost na postojeće terapije. Dodatni je problem činjenica da se tumorske stanice infiltriraju duboko u zdravo moždano tkivo, što onemogućuje potpuno kirurško uklanjanje. Također, krvno-moždana barijera, prirodni zaštitni mehanizam mozga, sprječava mnoge lijekove da uopće dođu do tumora u dovoljno učinkovitim koncentracijama. Sve to čini glioblastom jednim od najvećih izazova moderne onkologije. Upravo zato su nova istraživanja usmjerena na bolje razumijevanje molekularnih mehanizama koji pokreću rast tumora, kako bi se identificirale nove, preciznije mete za razvoj učinkovitijih terapija.

Govorimo o ozbiljnoj bolesti, ne samo globalno nego i u Hrvatskoj?

- U Hrvatskoj godišnje od glioblastoma oboli od 250 do 300 ljudi. Unatoč najboljoj dostupnoj terapiji – operaciji, zračenju i kemoterapiji – većina pacijenata živi samo 12 - 15 mjeseci nakon dijagnoze. Globalno gledano, situacija je slična, što dodatno naglašava koliko su nova otkrića i novi terapijski pristupi hitno potrebni.

“Pametno" protutijelo

Kako CLIC1 povezuje ključne signalne puteve u tumoru?

- Tumor možemo zamisliti kao kompleksnu mrežu komunikacije. Receptori EGFRvIII i OSMR djeluju kao "glavni zapovjednici" koji šalju signale za rast, ali bez posrednika ne mogu učinkovito komunicirati. CLIC1 upravo tu ima ključnu ulogu – on djeluje kao "posrednik" koji povezuje te signale u snažan, zatvoren krug. Taj krug omogućuje tumorskim stanicama kontinuirani rast i dijeljenje. Kada uklonimo CLIC1, taj komunikacijski sustav se raspada.

Razvili ste i protutijelo koje cilja CLIC1 – koliko je to obećavajuće?

- U pretkliničkim istraživanjima na miševima rezultati su vrlo ohrabrujući. Razvili smo "pametno" protutijelo koje prepoznaje CLIC1 isključivo na površini tumorskih stanica i selektivno djeluje na njih, bez oštećenja zdravog tkiva. To je važan dokaz da je CLIC1 terapijski relevantna meta. Međutim, treba naglasiti da smo još daleko od primjene u ljudi – slijede opsežna ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti.

Može li ovo otkriće dovesti do novih terapija za glioblastom?

- Današnje terapije često ne uspijevaju jer tumor brzo razvija otpornost i pronalazi alternativne puteve za rast. Ciljanjem CLIC1 pokušavamo "isključiti struju" cijelom komunikacijskom sustavu tumora. Upravo takav pristup – precizno ciljanje ključnih molekularnih mehanizama – čini budućnost liječenja. Iako trenutno ne postoji učinkoviti lijek za glioblastom, ovakva otkrića otvaraju vrata razvoju personaliziranih terapija koje bi mogle značajno poboljšati ishode liječenja.

Što je sljedeći korak vašeg istraživanja?

- Sljedeći koraci uključuju detaljna ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti našeg protutijela, kao i daljnje razumijevanje uloge CLIC1 u različitim podtipovima tumora. Cilj je razviti temelje za buduća klinička ispitivanja, ali važno je naglasiti da je to dugotrajan proces.

O koliko je dugotrajnom procesu riječ?

- Razvoj od ovakvog laboratorijskog otkrića do kliničke primjene obično traje između pet i deset godina, ponekad i duže. U našem slučaju prvi korak je optimizacija terapijskog protutijela, koje smo testirali na miševima, za primjenu u ljudi, odnosno njegovu tzv. humanizaciju. Nakon toga slijede opsežna pretklinička ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti. Tek kada ti rezultati budu dovoljno čvrsti, može se razmišljati o kliničkim studijama na pacijentima. Važno je naglasiti da je glioblastom izuzetno kompleksan tumor koji brzo razvija otpornost. Također, moj tim se neće baviti daljnjom optimizacijom protutijela jer to nije u domeni našeg rada, ali činjenica da smo identificirali novu Ahilovu petu daje čvrstu osnovu za razvoj terapije. n