Ljudski genom izgrađuje više od tri milijarde parova nukleobaza organiziranih u spiralnu strukturu deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Potomci nasljeđuju od roditelja kodiranu informaciju u obliku nasljednih jedinica koje nazivamo genima. Geni se nalaze linearno poredani na kromosomima i svaka kromatida nosi isti broj i vrstu gena.

Iako tjelesne stanice nose istu DNK i genetički su jednake, one se razlikuju prema svojim funkcijskim obilježjima koje su posljedica aktivnosti različitih gena. Geni su aktivni u tkivima u kojima su potrebni njihovi proteinski produkti, a ako nema potrebe za sintezom određenih proteina, geni budu inaktivirani posebnim regulacijskim mehanizmima. Regulacija aktivnosti gena složen je biokemijski proces i zbiva se na različitim razinama prijenosa nasljedne tvari: u jezgri na razini ekspresije gena i prijepisa informacije na glasničku ribonukleinsku kiselinu - transkripcije, a u citoplazmi na razini sinteze proteina - translacije. Znanost koja proučava stabilne nasljedne promjene u aktivnosti (ekspresiji) gena ili staničnom fenotipu, a koje se događaju bez promjena u rasporedu baza DNA, naziva se epigenetika.

Od davnina su ljudi uočavali sličnosti između roditelja i potomaka, kao i da se neke osobine, poput boje kose i očiju, prenose s jedne generacije na drugu generaciju, odnosno nasljeđuju. Nasljeđivanje je vjerojatno najčudesniji poznati fiziološki proces, jer organizmi uputu za stvaranje novih članova svoje vrste imaju pohranjenu u spolnim stanicama - gametama. Ta se uputa prenosi tijekom oplodnje u zigotu iz koje se razvija novi organizam. Iako su novonastale jedinke pripadnici iste vrste, uočava se varijabilnost između jedinki, što je posljedica udruženog djelovanja čimbenika okoliša i nasljednih čimbenika – gena.

Boja kože, kose ili očiju kvalitativne su nasljedne osobine, dok se visina, težina i veličina ubrajaju u nenasljedne kvanitative varijabilne osobine. Ponekad je nemoguće reći koja je karakteristika nasljedna, a koja je posljedica utjecaja čimbenika iz okoliša, što posebno vrijedi kada su razlike među jedinkama vrlo male i kada je varijabilnost u populaciji stalna poput ljudske inteligencije. Kada su razlike među jedinkama velike (primjerice, patuljast rast ili prekomjeran broj prstiju – polidaktilija), tada možemo govoriti o nasljednoj varijabilnosti. Epigenetski procesi, koji se događaju na kromatinu u jezgri naših somatskih stanica, povezuju čimbenike iz okoliša s našim genima te omogućavaju tim vanjskim utjecajima ostaviti biokemijske otiske na genomu. Najčešći biokemijski otisci su metilacija određenih dijelova DNK i modifikacije proteina histona oko kojih je DNK omotana.

Poznato je da nasljeđujemo jednu funkcionalnu kopiju gena (alel) od oca i jednu kopiju od majke, no koju ćemo kopiju gena koristiti tijekom razvoja i života, ovisi o tome kojim će se genima omogućiti da se aktiviraju. Tek mali podskup gena nazvanih genima za utiskivanje, otprilike 1% svih naših gena, utisnuti (utišani) su, što znači da je jedan alel trajno utišan. Istraživanjima provedenim 90-ih godina prošloga stoljeća pokazano je da se te epigenetske promjene događaju tijekom razvoja fetusa. Danas se zna da su i u odraslom organizmu pomoću vrlo dinamičnih epigenetskih modifikacija kromatina, regulirani dioba, rast, smrt, specijalizacija i prilagodba naših stanica na uvjete iz okoliša. Starenje je također povezano s bitnim promjenama u epigenetskim profilima, a nedavno objavljeni znanstveni članci povezuju epigenetske mehanizme s etiologijom mnogih s životnom dobi povezanih bolesti, kao što su demencija i tumorske bolesti.

Transgeneracijski epigenetski učinci mogu se ostvariti preko fetalnog programiranja, prijenosom preko germinativne linije i socijalno-bihevioralnog prijenosa. Fetalno programiranje jako je dobro opisano na osnovi rezultata brojnih studija na biljkama, životinjama i ljudima, dok se danas intenzivno istražuje socijalno-bihevioralni prijenos i prijenos preko germinativne linije.

Vezano uz uspješno snalaženje u složenim društvenim i socijalnim odnosima, odnosno socijalno-bihevioralni prijenos, istraživanjima na životinjama pokazano je da transgeneracijski epigenetski učinci mogu imati pozitivne i negativne posljedice na društveno ponašanje i odgovor potomstva na stresne podražaje iz okoliša.

Najveći utjecaj na kognitivni i emocionalni razvoj osobe imaju rani odnosi i interakcije s majkom. Znanstvene studije pokazale su da su potomci emocionalno toplih, brižnih i pažljivih majki najčešće vrlo stabilni, dok potomci koji su imali majke koje su bile nezainteresirane za njih i emocionalno hladne, u djetinjstvu i u odrasloj dobi imaju povišenu razinu anksioznosti te smetnje pri učenju. Svakako treba istaknuti da je kvaliteta majčinske brige o potomcima uvijek ovisna o okolišnim čimbenicima, kao što su dostupnost hrane, socioekonomski status i izloženost povremenom i/ili trajnom stresu. Prema novim saznanjima bihevioralne epigenetike, traumatična iskustva iz prošlosti naših predaka ostavljaju molekularne biokemijske otiske na našoj DNK. Najbolji primjer toga rezultati su znanstvenih studija provedenih na jednojajčanim blizancima koje pokazuju kako okoliš i trauma mogu utjecati na epigenetska obilježja. Iako su genetički identični, epigenom im je u počecima sličan, ali se s vremenom počinje znatno razlikovati. Ako okolišni čimbenici negativno utječu na gene može doći do pojave depresije, tjeskobe i pretilosti. Na miševima je pokazano i da žensko potomstvo tjeskobnih ženki također pokazuje višu razinu tjeskobe u odnosu na druge ženke. Uočena je i povezanost između starosti roditelja na razvoj i zdravlje potomstva. Starije majke i stariji očevi često imaju potomke s psihičkim poremećajima. Utvrđeno je da djeca starijih očeva u prosjeku imaju niži kvocijent inteligencije i češće oboljevaju od shizofrenije, autizma, ranog početka bipolarnog poremećaja i imaju probleme u ponašanju u odrasloj dobi.

Fetalno programiranje iznimno je značajno u ranom razvoju, odnosno embriogenezi. Ubrzo nakon začeća brišu se sve metilne skupine koje su bile na DNK-u tek oplođenog jajašca od majčinskih i očevih primordijalnih prekursorskih stanica, što za posljedicu ima da novorođenče započinje život s potpuno novim skupom metiliranih gena. Velika većina utisnutih gena uključena je u kontrolu rasta i razvoja embrija, kao i u ispoljavanje specifičnih osobina nakon rođenja. Dobar primjer je gen za inzulinu sličan faktor rasta - IGF2 za kojeg je poznato da je majčinska kopija ovog gena uvijek utišana, dok je očev alel eksprimiran, čime se postiže maksimalan rast korištenjem očevih gena.

Tijekom epigenetskog reprogramiranja na fenotip embrija mogu kratkoročno i dugoročno utjecati i signali iz okoliša koji izaziva stalne promjene u ekspresiji gena. Fetus je najosjetljiviji na vanjske podražaje u prva tri mjeseca razvoja. Kako se primaju vanjski signali mijenja se metiliranost određenog dijela DNK uz neprekidno mapiranje fetalnog epigenoma. Smatra se da se fetalnim programiranjem priprema organizam na čimbenike iz okoliša kojima bi mogao biti izložen nakon rođenja. Dokazano je da majčina prehrana prije i tijekom trudnoće ima značajan utjecaj na sklonost razvoju određenih metaboličkih bolesti kod potomstva. Točan mehanizam utjecaja prehrane na epigenom nije u potpunosti razjašnjen.

Dobar primjer transgeneracijskog epigenetičkog utjecaja prehrane majki tijekom razvoja potomka nalazimo kod miševa s nemetiliranim genom agouti, što se vidi kao žuta boja krzna i izražena pretilost. Miševi kod kojih nije metiliran agouti gen imaju veću šansu razviti dijabetes i tumorske bolesti u odrasloj dobi. Dva miša, prikazana na slici uz ovaj tekst, genetički su identična, ali epigenetički obrasci su im različiti. No, ovaj gen može se isključiti metilacijom DNK. Ako trudna ženka miša dobija dodatke prehrani koji sadrže metilnu skupinu, primjerice folnu kiselinu ili kolin, agouti geni u potpomstvu postaju metilirani i na taj način neaktivni. Mladunci i dalji imaju agouti gen, ali ne i agouti fenotip, što znači da imaju smeđe krzno i kod njih nije prisutna predispoziciju za pretilost. Na osnovi prethodno navedenih činjenica nastanak bolesti povezanih s razvojem organizma često se povezuje s negativnim učincima iz okoliša i nedostatkom nutrijenata. Vrlo se rijetko greške u razvoju povezuju s nasljednim promjenama u genomu. Kako je globalna metilacija izuzetno važana ne samo za razvoj fetusa nego i za daljnji rast i razvoj novog čovjeka, ključno je da tijekom trudnoće žena uzima folnu kiselinu ili u hrani ili kao nadomjestak u prehrani.

Kako bi u organizam unijeli dovoljno metilnih skupina za epigenetske modifikacije DNK, ali i za proizvodnju energije i staničnu diobu potrebno je hraniti se hranom koja sadrži metionin (sadrže ga crveno meso, češnjak, orasi, grah, riba i piletina), betain (sadrže ga pšenične mekinje, repa, špinat), kolin (sadrže ga jaja, jetra, kikiriki, perad) i folnu kiselinu (sadrže je zeleno lisnato povrće, brokula, agrumi, mahunarke, leće, avokado). Svakako treba unositi u organizam i cink i vitamin B12 koji pomažu u transportu metilnih skupina. Prehranom bogatom ovim namirnicam osigurava se dovoljno metilnih skupina nužnih za funkciju matičnih stanica i prijenos nutrijenata do fetusa preko posteljice. Nadalje, ove će namirnice osigurati dovoljno metilnih skupina za sveukupnu metilizaciju DNK, a time i za aktivaciju specifičnih gena, kao što su gen za inzulinu sličan faktor rasta IGF2 (za rast) i gen DMD (gen koji kodira za sintezu distrofinskog proteina koji se koristi za kretanje mišića i za jačanje mišića srca, skeletnih i kranijalnih živaca.). Ostali uključeni geni su DNMTI (gen za enzim DNA metiltransferazu koji metilira DNK) i LEP (gen za hormon leptin koji regulira tjelesnu težinu). Leptin se u odraslih osoba oslobađa iz masnog tkiva i stimulira sitost dok se ekspresijom gena za retinoid X receptor alfa RXRA aktivira receptor vitamina D i tako pospješuje unos vitamina D - kalciferola. Kalciferol je u mastima topljiv vitamin koji pojačava apsorpciju kalcija i fosfora iz crijeva i potiče njihovo odlaganje u kosti.

U zaključku, epigenetskim transgeneracijskim nasljeđivanjem postiže se brza i ciljana adaptacija na okolišne uvjete koja se može prenijeti na sljedeće generacije. Za razliku od genoma, epigenom se može modificirati. Danas je poznato da epigenetski mehanizmi na osnovi vanjskih i unutarnjih signala kontroliraju i omogućavaju pravilno čitanje informacija zapisanih u našim genima. Nutrijenti, minerali i vitamini imaju važnu ulogu u načinu na koji se DNK otisak eksprimira ili utišava. Poznavanje epigenetskih mehanizama može pridonijeti otkrivanju sklonosti razvoja određenih bolesti i u razvoju novih lijekova zasnovanih na spoznajama o funkciji epigenoma.

(Ljubica Glavaš Obrovac)